Цөсний хүчлийн бионийлэгжилт

Элэгнээс цөсний хүчил ялгарч, нарийн гэдсээр цөсний хүчил шимэгдэх процесс одоогоор маш сайн судлагдаад байгаа ч цөсний хүчлийн зөөвөрлөлтийн механизм бага судлагдсан юм. Цөсний хүчилд холбогдох боломжтой олон төрлийн уургууд байгаа нь тогтоогдсон ч тэдний зөөвөрлөлт явуулдаг эсэх, явуулдаг бол ямар механизмаар явуулдаг нь тодорхойгүй байна. Нарийн гэдсэн дэх илеаль липид холбогдох уураг (ilbp) нь эс хоорондын липид холбогдох уургийн бүлэгт орох бөгөөд арван хоёр хуруу гэдэсний доод хэсэгт нийлэгждэг байна.

Эрдэмтэд ilbp болон asbt нь харилцан үйлчилж макромолекуляр цөсний хүчлийн зөөвөрлөлтийн системийг нарийн гэдсэнд бий болгодог гэж үзэж байгаа билээ. Элгэнд энэ үүргийг гүйцэтгэдэг уургийг одоохондоо олоогүй байна. Элэгний тосны хүчилтэй холбогдох уураг нь цөсний хүчилтэй үр дүнтэйгээр нэгддэггүй байна.

Цөсний хүчлийн бионийлэгжилтийн замын түлхүүр энзимүүдийн молекуляр зохицуулга

Цөсний хүчлийн нйилэгжилт нь олон төрлийн гормоны болон шим тэжээлийн бодисын факторуудаар зохицуулагддаг. Цөсний хүчлийн метаболизм дахь өөрчлөлт нь бамбай булчирхайн гормонууд, глюкокортикойдууд ба инсулины нөлөөн дор явагддаг байна.

Холестерин болон цөсний хүчил нь цөсний хүчлийн бионийлэгжилтийн замын идэвхжилд эсрэг үр дүн үзүүлдэг болох нь тогтоогдоод байгаа билээ. cyp7a cDNA-тай хулганы клон нь цөсний хүчлийн нийлэгжилтийн судалгаанд том дэвшил гаргасан байна. Энэ туршилтаар cyp7a генийн экспресс дээр молекулын түвшинд мониторинг хийжээ. Цөсний хүчлийн нийлэгжлийн зохицуулгын нарийн механизмыг өсгөврийн эс, генийн хувьд өөрчлөлттэй хулганы омгууд дээр хийсэн судалгаануудын дүнд тайлбарлах боломжтой болжээ.

Хулганыг холестеролоор (холестерин) баялаг хоол хүнсээр тэжээхэд цөсний хүчлийн нийлэгжил ихэсдэг. Энэ ихсэлт нь cyp7a генийн идэвхи ихэссэнтэй холбоотой. Элэг рүү цөсний хүчил эргэж орох явдлыг тасалдуулах, ялгарсан цөсийг зайлуулах, цөсний хүчил шингээгч резинт (давирхай) хоолоор хулганыг хооллоход цөсний хүчлийн нийлэгжил бас өсөж байжээ. Үүний эсрэгээр цөсийг зайлуулсан хулгануудад цөсний хүчлийг дахиж оруулж өгөхөд цөсний хүчлийн нийлэгжлийн идэвхи буурж байжээ.

Тиймээс энэ процесс нь эцсийн бүтээгдэхүүний хязгаарлалт явагддаг нийлэгжилтийн процесс юм. Сүүлд cyp7a энзимийн идэвхи нь cyp7a мРНХ-ийн хэр их байгаагаас корреляцийн хамааралтай болох нь тогтоогдсон байна. Иймээс cyp7a генийн транскрипци нь cyp7a-ийн идэвхжилд нөлөөлөх үндсэн тодорхойлогч ажээ.

Эхэн үеийн олонхи судалгаануудад кристалл хэлбэрээр байгаа холестеролыг стандарт хоол тэжээлд нь шууд нэмж өгөөд амьтдыг хооллодог байжээ. Хэдийгээр энэхүү туршилтын нөхцөл нь хүнс тэжээлээр орж ирж буй холестеролд хариу урвал үзүүлсэн cyp7a генийн идэвхжлийг тодорхойлоход дөхөмтэй байсан боловч ийм үзэгдэл байгалийн нөхцөлд хэвийн үед явагддаггүй ажээ. Харин хагас-цэвэршүүлсэн хоол тэжээлээр амьтдыг тэжээхэд өөх тосон дахь холестерол нь cyp7a генийн экспрессийг зохицуулах нөлөөтэй болох нь тогтоогджээ. Мөн хоол тэжээлийн найрлагад орох өөх нь экзоген холестеролоос бие даасан байдлаар мэрэгчийн Qα,p7al генийг идэвхжүүлдэг ажээ.

Сонгодог болон альтернатив цөсний хүчлийн нийлэгжилтийн замын зохицуулгын талаарх судалгаа нь ихэвчлэн харх болон хулгана дээр хийгджээ. Өгөгдлүүд нь сонгодог зам нь маш чанд нарийн зохицуулга дор явагддаг болохыг харуулдаг ба удирдлагын ихэнх хэсэг нь cyp7a ген дээр төвлөрдөг байна. Харин альтернатив зам нь үргэлжилсэн хэлбэрээр явагддаг ажээ. Хүний бие дэх цөсний хүчлийн нийлэгжил нь харх, хулгана зэргийг бодвол дунд зэргийн зохицуулгатайгаар явагддаг болохыг харуулах баталгаанууд гарсаар байна.

Транскрипцийн зохицуулга

cyp7a генийн промотерт хэд хэдэн транскрипцийн холбогдох сайтууд байдаг. Эдгээрийн ихэнх нь бөөмийн (нуклеар) рецепторын овогт (superfamily) хамаарагддаг ажээ. Эдгээрийн зарим рецептор нь, ялангуяа элэгний х рецептор сα (LXRa [NR 1H3]), пероксисомын хуваагдлыг идэвхжүүлэгч cα (PPARcα [NR 1C1]) нь ретинойд х рецептор cα (RXRcα [NR2B 1])-тай гетеродимер хэлбэрт элементүүдэд холбогддог. Холестеролоор өдөөгдсөн cyp7a генийн экспрессийн идэвхжих процесст LXRcα оролцдог.

Оксистерол нь LXRcα-д хүчтэй лигандууд болж өгдөг ба альтернатив цөсний хүчлийн биосинтезийн замын эхний шатанд (25-гидроксихолестерол ба 27- гидроксихолестерол) болон холестеролын биосинтезийн замын үед (24[S],25-эпоксихолестерол) үүсдэг байна. 24(S),25-эпоксихолестерол нь 3-гидрокси-3-метилглютарилын коэнзим А редуктазагийн идэвхийг репресслэх нөлөөг үзүүлдэг. Тосны хүчлүүд болон тэдгээрийн метаболитууд нь гепатома эс дэх PPARcα:RXRcα-аар дамжсан мэрэгчийн Cyp7al генийн промотерыг идэвхжүүлдэг. Сонирхолтой нь, LXReα:RXRcα ба PPARcα:RXRcα гетеродимерүүд нь мэрэгчийн Cyp7al генийн промотерын үндсэн хэсэгт холбогддог.

Энэ хоёр транкрипцийн факторууд нь зэрэг идэвхжих үедээ cyp7a генийн промотерт хэрхэн холбогддог байсан нь саяхныг хүртэл тодорхойгүй байжээ. Мөн энэ нь мэрэгчийн Qα7α7al генийн хоол тэжээлээр орж исрэн холестеролд үзүүлэх хариу урвалд хамааралтай эсэх нь тодорхой бус байв. Хүний CYP7Al генийн промотер LXReα:RXRcα, PPARcα:RXRcα–ийн  алинтай нь холбогддоггүй. Трансгеник хулганад холестеролоор хооллоход хүний CYP7Al генийн промотер идэвхжихгүй байдгаас үүнийг нотолж болно. Хүний CYP7Al генийн промотер нь бамбай булчирхайн гормоны рецепторуудтай холбогдон дарангуйлагддаг тул идэвхждэггүй. Гэтэл мэрэгчийн CYP7Al генийн промотер бамбай булчирхайн гормоны рецепторуудтай харилцан үйлчлэлцдэггүй байна.

Энэ байдал нь cyp7a генийн промотер нь зүйл болгонд адилгүй зохицуулагддагаар тайлбарлагдана. Цөсний хүчил cyp7a генийн экспресст шууд бусаар хязгаарлалт явуулах механизм байж болохыг эрдэмтэд таамагласан. Элэгний рецепторын гомолог уураг-1 (LRH-1 [NR5A2]) бол cyp7a генийн промотерт холбогдсон мономерик өнчин бөөмийн рецептор бөгөөд cyp7a генийн элгэн дэх экспрессийг дэмждэг. Саяхан цөсний хүчлүүд нь бөөмийн рецепторын овгийн бас нэгэн транскрипцийн фактор болох фарнесойд х рецепторуудын (FXR [NR1H4]) физиологийн лигандууд болох нь тогтоогджээ.

Элгэнд FXR нь жижиг гетеродимер партнер (SHP; NROB2) хэмээх бөөмийн факторыг кодлогч генийн экспрессийг идэвхижүүлдэг. SHP-ийн LRH-1-тэй харилцан үйлчлэлцэх нь cyp7a генийн промотерийг бусад транкрипцийн факторуудын идэвхжүүлэх үйл ажиллагаанд хариу урвал үзүүлэхгүй болгодог. Гэсэн ч таамагласан модел нь зарим ажиглалтуудтай зөрж байна. Цөсний хүчлүүд нь JNK/c-Jun хэмээх альтернатив замын механизмын оролцоотойгоор SHP генийн экспрессийг идэвхижүүлдэг гэж хэсэг эрдэмтэд таамагласан ч Сyp7al ген нь FXR байхгүй хулганад цөсний хүчлийн хязгаарлалтад орохгүй байжээ. Мөн холестерол ба цөсний хүчил агуулсан хоол хүнс нь cyp7a генийн экспрессийг бууруулахгүй байжээ. Цөсний хүчлүүд нь стерол cyp7a генийн хамт 12cα-гидроксилазаг кодлодог cyp8bl генийн экспрессийг хязгаарладаг. cyp8bl генийн экспрессийн супресс нь SHE–ийн LRH-1 хэлбэрээр таслагддаг.