Уураг-уургийн харилцан үйлчлэл

Энэхүү нийтлэлд уураг-уургийн харилцан үйлчлэлийн тухай бүтнээр нь авч үзэхгүй ч гэсэн биологийн, биохимийн болон биофизикийн судалгааны үр дүнгүүдийг авч үзлээ. Энэ сэдвийн хүрээнд уураг-уургийн харилцан үйлчлэлийн ангилал болон тэдгээрийн мотифуудын бүтэц, шинж чанарыг тодорхойлно.

Уураг-уургийн харилцан үйлчлэл нь эсийн бүх үйл ажиллагаанд оролцдог (эрхтэнцэрүүдийн бүтцэд, биологийн мембрануудын хоорондох зөөвөрлөлтөнд,булчингийн агшилтанд, мэдээлэл дамжихад, генийн экспрессийг зохицуулахад гэх мэт).

Мөн Cruetzfeld-Jacob болон Alzheimer зэрэг мэдрэлийн өвчнүүдтэй холбоотой. Эдгээр уургууд нь лиганд холбох, бусад уургууд, нуклейн хүчлүүд, кальцийн ионуудыг барьдаг.

Уураг-уургийн харилцан үйлчлэлийн ангилал

Гомо-олигомеризаци

Гомо-олигомерт цөөн тооны ферментүүд, зөөгч уургууд, транскрипцийг зохицуулдаг хүчин зүйлүүд үүрэг гүйцэтгэдэг. Уургийн дөрөвдөгч бүтцийн түвшин дэх ковалентийн бус харилцан үйлчлэлийн нэгдэл нь зохицуулгын давуу талыг бий болгодог. Гадаргуу дээр нөөцлөгдөх энерги нь лигандыг холбох эсвэл зохицуулагч лигандын хариу үйлдэл үзүүлэх уургийн конформацийг бүрдүүлдэг. Зохицуулах шинж чанартай холбоотой дэд нэгжийн давуу тал нь уургийн концентрациас хамааралтай. Ийм хяналт нь мономер эсвэл олигомер нь өндөр идэвхтэй үед эерэг эсвэл сөрөг үүрэг гүйцэтгэдэг. Олигомерийн үүрэг нь лигандын концентрациас (ионууд, субстрат, аллостерик лигандууд, протонууд гэх мэт), уургийн концентрациас (экспрессийн түвшингүүд, деградацийн хэмжээнүүд) хамаарч өөрчлөгддөг.

Гемоглобины тетрамерийн загвар

Олигомер уураг нь лиганд холбогдох кооператив болдог.

Дэд нэгжүүдийн харилцан үйлчлэл нь модификаци явуулах үүрэгтэй. Тухайлбал:

  1. Миоглобины хүчилтөрөгч барих идэвх нь гемоглобины ямар ч утганд давдаг.
  2. Миоглобины хүчилтөрөгч барих муруй нь гиперфол бол гемоглобиных сигмоидал байдаг.

Өөрөөр хэлбэл миоглобин шууд холбогддог бол гемоглобин хэсэг хугацааны дараа холбогддог.

Гемоглобин болон миоглобины хүчилтөрөгчтэй холбогдох шинж чанарын харьцуулсан график

Мөн кооператив шинж чанарыг аллостерик хяналтаар илрүүлж болдог. Нэг дэд нэгжийн сайтанд протон ирээд холбогдчихвол хүчилтөрөгч холбогдох боломжгүй болдог. Физиологийн хувьд борын атом хүчилтөрөгчийг гемоглобиноос салгаж миоглобинд булчингийн эдийн хүчиллэг орчинд өгдөг. Тэгээд pH бага үед лактат, карбодиоксид үүсдэг. Бас дифосфоглицерат хүчилтөрөгч холбогдохыг саатуулдаг.

Дэд нэгжийн харилцан үйлчлэл гэж дэд нэгжийн идэвх болон лиганд холбох, дэд нэгж хоорондын харилцан үйлчлэлийн энерги юм. Гемоглобин бол сайн судлагдсан олигомер уураг юм. Модификаци хийх, барьж авах нь төвөгтэй ч судалгаа хийснээр секвэнс, динамик, функц зэрэг харилцан үйлчлэлийг ойлгож болно.

 

 

 

 

 

 

 

 

Гетеролог уургуудын хоорондох харилцан үйлчлэл

Организм ба эсийн түвшин дэх холболт нь физик химийн мэдээллийн дохио (pH эсвэл ионы өөрчлөлт гэх мэт)-г нэг хэсгээс нөгөө хэсэгт зөөдөг.

Шинэ уураг-уургийн харилцан үйлчлэлийн бүтцүүд тасралтгүй илэрсээр байна. Эдгээрээс гурвыг нь авч үзье. Ерөнхий үүрэг нь мэдээлэл дамжих, эс өсөх юм.

 

Мэдээлэл дамжихад холбоотой уургийн домаинууд

Мэдээлэл дамжих уураг-уургийн харилцан үйлчлэлд холбоотой Src-тэй гомологи 2,3 домаинууд байдаг.

SH2 домайнууд нь тирозин дээрээ фосфоржсон уургуудийг таньж холбогддог. Энэ нь өсөлтийн факторыг барьж авдаг уурагт илэрсэн бөгөөд өсөлтийн факторын фосфоржилттой холбоотой.

p561ck-ийн SH2 домайн ингибитортой холбогдсон байгаа байдлыг харуулсан загвар

SH2 домайны үндсэн бүтэц бол 3 утаслаг бета хавтас хоёр альфа мушгиагийн дунд хавчуулагдсан байдалтай байдаг. SH2 домайн нь фосфотирозинтой маш хүчтэйгээр холбогдох хэсгийг агуулж байдаг ч фосфосерин, фосфотреонины хувьд бараг холбогддоггүй юм.

SH2 домайны төрөл болгон өөр өөр төрлийн С-терминаль секвенсиудыг таньж холбогддог. Жишээлбэл нэгдүгээр төрлийн SH2 домайнууд Р-Р-Н гэсэн С-терминаль төгсгөлтэй трипептидыг таньж холбогддог. Энд Р нь поляр буюу туйлт байдлыг, Н нь гидрофоб байдлыг илтгэсэн болно.

Гуравдугаар төрлийн SH2 домайнууд нь Н-Х-Н трипептидүүдийг таньж холбогдоно. SH2 домайнуудын хэд хэдэн төрлийнх нь гурван хэмжээст загварыг одоогоор гаргаад байна.

Syk тирозин киназын С-терминаль SH2 домайн ба IgG рецепторын гинжний фосфопептидын хооронд үүссэн комплексийн загвар

Src homology 3 (SH3) домайнууд нь уургийн пролиноор баялаг хэсэгтэй очиж холбогддогоороо онцлогтой. SH2 домайнуудтай адилаар SH3 домайнууд нь тирозин киназа мэтийн сигнал дамжуулахад оролцдог уургууд дээрээс олддог юм. Тэдгээр нь эсийн сигнал дамжуулалтын уургууд дахь полипролины хоёрдугаар төрлийн мушгиа бүтцийг (PXXP мотиф) олж таньдаг.

Жишээлбэл Grb2-ийн SH3 домайн нь GDP-Ras-ыг GTP-Ras болгон хувиргадаг гуанил нуклеотидыг чөлөөлөх факторын РХХР мотифыг таньж холбогдож улмаар сигнал дамжуулалтыг өдөөж өгдөг байна. PI13 киназагийн р85 дэд нэгжийн пролиноор баялаг сайтын синтетик пептидтэй fyn комплекс үүсгэсэн прото-онкогены SH3 домайны бүтцийн загварыг зурагт 5-д харуулжээ.

Fyn комплекс үүсгэсэн SH3 домайн

Хэдийгээр зарим өөрөө фосфоржсон рецепторууд нь Grb2 мэтийн сигнал дамжуулах уургийн SH2 домайнтай шууд холбогддог ч бусад рецепторууд дандаа холбогдоод байдаггүй байна. NGF хэмээх рецептор нь Shc мэтийн NPXpY мотифтой холбогддог тирозин фосфорилат адаптор уургийн факторууд байх ёстой. Эдгээр уураг нь PI/PTB домайнаар дамжуулан NPXpY мэтийн мотифтой холбогддог ажээ.

X11 PTB домайн ба Альцхаймерийн уургийн интернилазацийн мотифын комплекс

Сигнал дамжуулахад оролцдог уургуудийн өөр нэгэн төрлийн харилцан үйлчлэлийн мотиф бол PDZ домайн юм. Эдгээр домайнууд нь (GLFG-ийн давталтууд буюу DHR домайн ч гэж бас нэрлэдэг) PSD-95, DlgA ба ZO-1 гэсэн гурван уургаас анх тодорхойлогдсон байна (иймээс PDZ гэсэн үгэн товчлол гарсан байна). PSD-95, DlgA ба ZO-1 гэсэн уургууд нь сонирхолтой нь бүгд гуанилат киназа байсан байна.

PDZ харилцан үйлчлэлтэй уургаас гаргаж авсан С-терминаль пептидтэй комплекс үүсгэсэн PSD-95-ийн PDZ домайн

Эсийн сигнал дамжуулахад оролцдог өөр бусад домайнууд бол LIM домайнууд юм.  LIM домайнууд нь zinc finger цистейнээр баялаг эс, эдийн хөгжилд оролцдог олон гомеодомайн уургуудад тохиолддог бөгөөд эсийн ялгаран хөгжилтөд оролцдог нон-гомеодомайн уургуудад мөн тохиолддог.

Эдгээр домайнууд нь PDZ мотиф, bHLH транскрипцийн фактор, бусад LIM домайнууд, LIM-тэй холбогдогч уургуудтай холбогддог бөгөөд эсийн үйл ажиллагаанд чухал шаардлагатай домайн юм. LIM домайныг нь анх гурван гомеодомайн транскрипцийн фактороос олж тодорхойлжээ. Тэдгээр транскрипцийн факторууд нь lin11, isl1 ба mec3 болно.

LIM домайн нь одоогоор 35 хүртэлх уургуудад илэрсэн байгаа бөгөөд зөвшөөрлийн секвенс нь CX2CX16-23HX2CX2CX2CX16-21CX2C/H/D юм. NMR-ийн аргачлалаар LIM-ийн бүтцийг LASP уураг дээрээс тодорхойлжээ (зураг 8).

LASP уургийн LIM домайн

Транскрипцийн зохицуулгад оролцдог уургийн домайнууд

 

Эсийн түвшний зохицуулгад ДНХ-аас мРНХ бий болох буюу транскрипцийн шатанд явагддаг. Транскрипци нь олон тооны уураг-ДНХ, уураг-уургийн комплексийн оролцоотойгоор явагдана. Мөн генийн транскрипт, РНХ полимераза оролцоно. Тэдгээрийг гурван үндсэн бүлэгт хуваадаг.

bHLH транскрипцийн факторууд нь зохицуулгын чухал транскрипцийн факторуудын нэгэн бүлэг юм.  Эдгээр факторууд нь ДНХ ба димеризацид ордог мушгиа-гогцоо-мушгиа хэсэгтэй холбогддогоороо онцлог юм. Энэ бүлэгт булчингийн эсийн бүтцийн генийн экспрессийг зохицуулагчид буюу булчингийн эсийн ялгаран хөгжилтөд чухал үүрэг гүйцэтгэдэг MyoD овгийн транскрипцийн факторууд ордог.

Бусад bHLH транскрипцийн факторууд нь E2A, E12 ба E47 генүүдийн экспрессийн бүтээгдэхүүнүүд байдаг.

ДНХ-тай комплекс үүсгэсэн MyoD-ийн bHLH домайн

Транскрипцийн факторуудын нэгэн чухал бүлэгт лейцин зиффер транскрипцийн фактор болох c-jun ба c-fos (AP1 транскрипцийн факторын бүрэлдэхүүн хэсэг) ордог ажээ. AP1 нь эсийн хуваагдалд оролцдог генийн транскрипцийн зохицуулгыг явуулдаг транскрипцийн факторууд болно.

ДНХ-тэй комплекс үүсгэсэн c-Fos/c-Jun гетеродимер

Дээрх зурагт ДНХ-тэй комплекс үүсгэсэн c-Fos/c-Jun гетеродимерын b-zip домайныг харуулжээ. Эрчлээтсэн мушгиа нь лейцины үлдэгдлүүдтэй гидрофоб харилцан үйлчлэлд орж байгаа учраас тогтвортой оршиж чадаж байгаа юм.

Бас нэгэн транскридцийн факторуудын бүлэг нь  RHR буюу Rel Homology Region юм. Эдгээр факторууд нь эсийн хамгаалалт, хуваагдал, хөгжилд чухал үүрэгтэй ажээ. Энэ бүлгийн транскрипцийн факторуудаас хамгийн сайн судлагдсан нь

NF-кB юм. Энэ нь ДНХ-ийн иммуноглобулины хөнгөн гинжин дэх энхансерийн тодорхой сайт дээр холбогдож улмаар эсийн гадны халдварт хариу үйлдэл үзүүлэхэд хүргэдэг байна.

RHR нь кB сайтад гомо болон гетеродимер байдлаар холбогдож болно.

NF-κB хоёр дэд нэгж (p50 ба p65 буюу RelA) дэх RHR уураг нь ДНХ-д холбогдох, димеризаци,  бөөмийн локализяци явагдахад зохилдсон тусгай RHR-тай байдаг ба цитоплазмын ингибитор I-κB-ийн холбогдолтын сайтыг дотроо агуулж байдаг.

κB сайт дээр холбогдсон NF-κB p50 гомодимер

Анкирины давталт хэмээн нэрлэгддэг нэгэн домайн нь фермент, ферментийн ингибитор, транскрипцийн фактор, транскрипцийн факторын ингибитор зэрэг өөр өөр төрлийн үүрэгтэй 100 гаруй уургаас илэрсэн байдаг. Жишээлбэл зураг 11-т NF-κB хэмээх транскрипцийн факторыг дарангуйлдаг IκB хэмээх ингибиторын бүтцийг харуулжээ. Анкирины давталт гэдэг нь 32-33 амин хүчлээс тогтсон дараалал юм. Үүнийг анх анкирин хэмээх уураг дээрээс тодорхойлжээ.

ДНХ-д холбогдсон GABPα/βгетеродимер

Дээрх зурагт 21 base pair ДНХ-ийн олигонуклеотид дээр холбогдсон GABPα/β гетеродимер транскрипцийн факторыг харуулжээ. GA-д холбогдогч уургууд (GABP) нь митохондрийн уургийг кодлодог бөөмийн генийн идэвхжилд оролцдог юм. Энэ нь ДНХ-ийн CGA (ЦГА) мотиф дээр холбогддог гетеродимер транскрипцийн факторууд юм. Үүний α-дэд нэгж нь ETS домайныг өөртөө агуулж байдаг. Харин β-дэд нэгж нь 4 ½ анкирины давталтыг агуулдаг.

Лигандад хариу үзүүлэх транскрипцийн факторуудын нэгэн томоохон бүлэг нь стеройд/бөөмийн рецепторууд юм. Эдгээр уургуудад стеройд гормоны рецепторууд, глюкокортикойд (GR), естроген (ER), минералокортикойд (MR) ба эндроген рецепторууд (AR), липофилик гормоны рецепторууд болох витамин D (VDR), ретинолын хүчил (RAR ба RXR) бамбай булчирхайн гормоны рецепторууд зэрэг ордог.

Эдгээр рецепторууд нь уртын хэмжээ нь маш олон янз байдаг транскрипцийн идэвхжлийн домайнууд (TAF1), төвийн ДНХ-ийн холбогдолтын болон димеризацийн домайныг (DBD), С-терминаль лигандтай холбогдох домайнуудтай (LBD) гомолог модуляр байдлаар холбогддог.

Кристаллографийн болон NMR аргуудын тусламжтайгаар эдгээр рецепторуудын гурван хэмжээст загварыг гаргаж авсан байна. Стеройд гормоны рецепторууд нь палиндромик үйлчлэлтэй элементүүдэд (HRE) ДНХ-ийн upstream байрлалд холбогдох гомодимерийн үүргийг гүйцэтгэдэг  байна.

 

Advertisements

Хариулт үлдээх

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / Өөрчлөх )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / Өөрчлөх )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / Өөрчлөх )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / Өөрчлөх )

Connecting to %s